Hadirnya SMA Negeri 2 Ambon di Provinsi Maluku merupakan wujud usaha dan perjuangan anak daerah Maluku yaitu :
- Bpk. F. Ch. Manusama.
- Bpk. M. A. Risakotta.
- Bpk. C. Pieter
- Bpk. J. P. Pattikawa.
Pada tahun 1953 di kota Ambon berdiri sebuah Sekolah Menengah Atas yang adalah peralihan dari AMS ( Algemene Middelbare School ) Peninggalan pemerintah colonial Belanda yang berlokasi di jalan Pattimura. Sekolah ini dipimpin oleh Bapak M.A. Risakotta.
Pada tahun 1955 terjadi pergantian pimpinan dari Bapak M.A. Risakotta kepada bapak C. Pieter. Sesuai perangkat penunjang pendidikan yang ada pada waktu itu, maka SMA yang dipimpin oleh Bapak C. Pieter ini hanya ada program / jurusan B ( Ilmu Bumi dan IPA )
Pada tahun 1957 atas usaha Bapak C. Pieter ke tingkat pusat didapat persetujuan untuk SMA yang dipimpinnya membuka dan melaksanakan 3 program atau jurusan yaitu :
- Jurusan A ( Bahasa dan Budaya )
- Jurusan B ( Ilmu Bumi dan IPA )
- Jurusan C. ( IPS )
Pada tahun 1958 sesuai dengan perkembangan, sekolah ini harus dijadikan 2 sekolah menengah Atas yaitu :
- SMA Negeri 1 Ambon Menangani program / jurusan A dan B yang tetap dipimpin oleh bapak C. Pieter
- SMA Negeri 2 Ambon menangani jurusan C yang dipimpin oleh bapak J. P. Pattikawa
Pada tahun 1960 Bapak J. Pattikawa digantikan oleh Bapak Noija. Di masa kepemimpinannya terjadi pergantian sistim Pendidikan dan kurikulum berubah. Dalam sistim ini pendidikan di SMA di bagi atas 3 jurusan yaitu jurusan IPA, IPS dan Bahasa.
Pada tahun 1972, Kepemimpinan SMA Negeri 2 diganti oleh Bapak Telapary. Bapak Telapari menjabat Kepala SMA Negeri 2 Ambon sampai dengan tahun 1981, Kemudian digantikan oleh Bapak Hitipeuw. Pada masa ini Maluku mendapat jata proyek pembangunan 2 SMA yang representative yatu SMA Negeri 1 dan SMA negeri 2 Ambon seperti yang ada sekarang ini. Kedua gedung SMA ini dibangun pada tahun 1983. Ketika gedung ini sementara dibangun , para siswa SMA Negeri 2 Ambon harus bersekolah pada dua lokasi yaitu sebagian menggunakan SMP Negri 6, sebagian menempati SMA Negeri Lateri .
Pada tahun 1988 terjadi pergantian kepemimpinan pada SMA Negeri 2 Ambon, yaitu dari Bapak Hitipeuw diserahkan kepada Bapak Nendisa. Setelah Bapak Nendisa memasuki masa pensiun pada tahun 1998 kepemimpinannya diserahkan kepada Ibu S.Siahaya , setelah kurang lebih 10 tahun Bapak F. Nendisa memimpin sekolah ini.
Ibu S. Siahaya memimpin SMA negeri 2 Ambon hanya kurang lebih 4 tahun, setelah memasuki masa pensiun pada tahun 2002, maka pada tahun 2002 kepemimpinan SMA Negeri 2 Ambon diserahkan kepada Bapak. D.Nanulaitta. Seiring dengan perkembangan Sistim pendidikan Nasional, maka sejak tahun 2006 SMA negeri 2 Ambon mengalami pergantian kurikulum dari Kurikulum 1994 ke kurikulum 2006 atau KTSP.
Selanjutnya Setelah Bapak Nanulaitta memasuki masa pensiun pada tahun 2010 kepeimpinan SMA Negeri 2 Ambon dipimpin Oleh Bapak. F. Pentury selama kurang lebih 4 tahun, kemudian pada bulan Maret tahun 2014 kepemimpinan SMA Negeri 2 Ambon, dipipimpin oleh Bapak P. Sapulette hingga sekarang.
Dalam Perkembangan Pendidikan di Indonesia, maka tahun 2013 terjadi pergantian Kurikulum dari Kurikulum 2006 ke Kurikulum 2013, namun baru berjalan 1 semester semua sekolah yang belum di instruksi untuk kembali ke kurikulum 2016. Dimasa transisi ini SMA Negeri 2 Ambon tetap melaksanakan Kurikulum 2013 secara mandiri sampai dengan tahun pelajaran 2016/2017 baru SMA Negeri 2 Ambon diberi tugas untuk menjadi induk klaster untuk menerapkan Kurikulum 2013 dengan biaya dari Direktorat Pembinaan SMA. Untuk melaksanakan tugas ini maka para guru ada yang dilatih untuk menjadi Instruktur Tingkat Propinsi dan Instruktur Tingkat Kabupaten Kota.
Untuk memenuhi Standar Pendidikan Nasional maka SMA Negeri 2 Ambon terus membenahi diri, mulai dari sarana prasarana sampai dengan SDM yang ada. Untuk sarana/prasarana SMA Negeri 2 membagun ruang pertemuan Dewan Guru, ruang seni, ruang OSIS dan merehabilitasi toilet siswa dan guru serta tribun. Sedangkan untuk meningkatkan kualitas guru dilakukan berbagai pelatihan dan mengikuti pendidikan S2.